14.01.13

Forschung

Das Immunsystem gezielt austricksen

UKE-Forscher wollen aus Stammzellen Herzzellen erzeugen, die Patienten transplantiert werden können, ohne Abstoßungsreaktionen auszulösen.

Von Cornelia Werner
Foto: Roland Magunia
Prof. Sonja Schrepfer
Prof. Sonja Schrepfer, Leiterin der Forschergruppe, in ihrem Labor im Universitätsklinikum Eppendorf

Hamburg. Stammzellen gelten in der Medizin als die großen Hoffnungsträger für die Zukunft. Und seitdem der japanische Forscher Shinya Yamanaka 2006 eine Möglichkeit gefunden hat, diese Zellen zu erzeugen, ohne Embryonen zu vernichten, hat diese Forschung noch einmal zusätzlichen Auftrieb bekommen. Ihm gelang es, mit gentechnischen Methoden einfache Hautzellen wieder in Stammzellen zurückzuverwandeln. Diese sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) haben die Fähigkeit, sich in alle Zellen des menschlichen Körpers, ausgenommen die Keimzellen, zu entwickeln. Wissenschaftler am Universitätsklinikum Eppendorf (UKE) wollen jetzt aus iPS-Zellen Herzmuskelzellen erzeugen, die zum Beispiel bei Patienten nach einem Herzinfarkt das zugrunde gegangene Gewebe ersetzen können.

Doch damit aus dieser Zukunftsvision einmal Wirklichkeit werden kann, müssen die Wissenschaftler noch einige Hürden überwinden. Die Professorin Sonja Schrepfer leitet in der Herzchirurgie des Universitären Herzzentrums am UKE eine Arbeitsgruppe, die erforscht, wie solche aus den Körperzellen eines Spenders entwickelten Herzmuskelzellen verändert werden müssen, damit das Immunsystem eines Patienten sie nicht als fremd erkennt und zerstört.

"Für jeden Patienten aus seinen eigenen Körperzellen diese iPS-Zellen herzustellen und damit eine Abstoßungsreaktion zu umgehen ist unrealistisch. Denn es gibt keine Garantie, dass sich aus Körperzellen eines jeden Menschen ausreichend funktionstüchtige iPS-Zellen herstellen lassen. Das ist von Spender zu Spender unterschiedlich. Die Herstellung dieser Zellen dauert zwei bis drei Monate, sodass sie einem Patienten, der akut mit einem Herzinfarkt in die Klinik kommt, damit nicht helfen können. Dazu kommt noch, dass eine solche Vorgehensweise auch viel zu teuer wäre", sagt die Wissenschaftlerin. Auch die Methode, eine Abstoßungsreaktion durch Medikamente zu verhindern, die nach Organtransplantationen eingesetzt würden, sei bei der Stammzelltransplantation auch wegen der Nebenwirkungen keine Alternative.

Deswegen wollen die Wissenschaftler eine Universalzelle erzeugen, die jedem Menschen transplantiert werden kann, ohne eine Abstoßungsreaktion auszulösen. Dabei konzentrieren sie sich darauf, die Oberfläche der Zellen zu verändern. Denn jede Zelle hat auf ihrer Oberfläche Moleküle, die zusammen eine Art Fingerabdruck bilden, der von dem Immunsystem erkannt wird. Zellen, die nicht vom Patienten selber stammen, sondern transplantiert wurden, werden deswegen als fremd erkannt und abgestoßen.

"Den Fingerabdruck von iPS-Zellen möchten wir so modifizieren, dass er von keinem Patienten mehr als fremd erkannt wird. Ein Ansatz ist zum Beispiel, dass wir über Genmanipulation bestimmte Oberflächenmoleküle auf diesen Zellen vermehren oder verringern. So haben wir herausgefunden, dass das sogenannte Humane Leukozytenantigen 1 (HLA1) eine wichtige Rolle spielt. Wenn man die Produktion dieses Moleküls durch Ausschalten des Gens in der Zelle verhindert, bekommt man eine Zelle mit einem stark abgeschwächten Fingerabdruck. Wurden diese Zellen Mäusen transplantiert, war die Abwehrreaktion erheblich schwächer, und die Zellen überlebten statt fünf dann beispielsweise 28 Tage", erklärt Schrepfer.

Es gibt auch Moleküle, die gute Effekte haben und dem Immunsystem des Patienten signalisieren: Ich bin harmlos. "Davon hätten wir gern mehr auf der Oberfläche. Die Kunst liegt jetzt darin, die richtige Kombination zu finden, zwischen der Unterdrückung von Molekülen, die Abstoßungen hervorrufen, und der Vermehrung von denen, die sie verhindern", sagt Schrepfer.

Denn werde nur das HLA1- Molekül ausgeschaltet, würden die Zellen zwar nicht mehr von sogenannten T-Lymphozyten angegriffen, aber von anderen Zellen des Immunsystems, die sie aufgrund des abgeschwächten Fingerabdrucks für virusbeladene oder Tumorzellen hielten. "Insgesamt haben wir elf sehr viel versprechende Moleküle im Blick, die auf verschiedene Arten von Immunzellen wirken", sagt Schrepfer.

Doch die Verhinderung einer Abstoßungsreaktion ist nicht das einzige Problem, das es zu lösen gilt. Bevor ein Patient solche Zellen erhält, muss sichergestellt sein, dass es sich hundertprozentig um voll entwickelte Herzmuskelzellen handelt und sich unter diesen vielleicht Millionen von Zellen keine unreifen Stammzellen mehr befinden. Weltweit arbeiten Forscher daran, diese weitere Hürde der Stammzelltransplantation zu überwinden - durch die Reinigung der erzeugten Herzmuskelzellen.

Denn so Erfolg versprechend das Potenzial der iPS-Zellen ist, so gefährlich kann es werden, wenn es außer Kontrolle gerät. "Wenn unter den transplantierten Zellen nur eine unausgereifte Stammzelle ist, kann sich daraus ein Teratom entwickeln, ein gutartiger Tumor, der alle Formen von Körperzellen enthalten kann", sagt Schrepfer. Deswegen sei es wichtig, diese Zellen in Reinkultur herstellen zu können. Bislang werde ein Reinheitsgrad von etwa 80 Prozent erreicht. Der Rest seien Zellen, die sich zu anderen Geweben entwickelt haben, die ungefährlich sind, aber eben auch unreife Stammzellen.

Und diese Zellen sind sehr instabil: "Während der Differenzierungsphase nehmen wir die Faktoren, die die pluripotente Stammzelle in einem unreifen Zustand halten, aus dem Nährmedium heraus. Das hat zur Folge, dass sie beginnen, sich wahllos in alle möglichen Typen von Körperzellen zu entwickeln. Damit aus einer iPS-Zelle eine Herzzelle wird, müssen wir ihr die Faktoren geben, die Herzmuskelzellen benötigen, um sich wohlzufühlen", erklärt Schrepfer. Das heißt, eine Herzmuskelzelle braucht ein bestimmtes Nährmedium, das diese Entwicklung unterstützt. Dabei arbeiten die UKE-Wissenschaftler eng mit anderen Forschergruppen zusammen, um die Ausbeute weiter zu erhöhen.

Bis die ersten Patienten mit iPS-Zellen behandelt werden können, werden aber noch etwa zehn Jahre vergehen, meint Schrepfer, optimistisch geschätzt, wie sie betont. Sie geht auch davon aus, dass iPS-Zellen dann zuerst Diabetikern zugutekommen, indem sie in Insulin produzierende Zellen verwandelt werden: "Das ist technisch einfacher, als funktionsfähige Herzmuskelzellen herzustellen."

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