Forschung

Die Heimtücke der Hepatitis-B-Viren

Die Erreger können zu Lebertumoren führen, doch sie verstecken sich gut. UKE-Forscher untersuchen die Prozesse, auch mit einer Zellfärbetechnik.

Hamburg. Jeden Tag riss ein Adler Prometheus ein Stück Leber heraus - doch diese wuchs immer wieder nach. Schon die alten Griechen rankten eine Göttersage um die Besonderheit des Stoffwechselorgans: die Fähigkeit zur Regeneration. Doch die Leber kann noch mehr: "Kein anderes Organ kann so gut Keime verstecken wie die Leber. Sie toleriert Erreger und versucht, durch Schutzmechanismen Entzündungen zu vermeiden, weil sie so wichtig ist für den Körper", sagt Prof. Ansgar Lohse vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), Sprecher des Sonderforschungsbereichs 841 der Deutschen Forschungsgemeinschaft zum Thema Leberentzündung. Manche Erreger können sich jedoch zu gut verstecken in dem Organ im rechten Oberbauch und dadurch chronische Entzündungen und Leberkrebs verursachen: Hepatitis-B-Viren.

Die Viren werden durch Sexualkontakte, Blut und andere Körperflüssigkeiten übertragen, ähnlich dem HI-Virus. Infizierte Frauen können ihr Kind bereits im Mutterleib anstecken. Experten wie Lohse gehen davon aus, dass 300 bis 400 Millionen Menschen weltweit chronisch mit Hepatitis-B-Viren (HBV) infiziert sind. "In China gibt es mehr an Hepatitis B erkrankte Personen, als es in Deutschland insgesamt Menschen gibt", sagt Lohse, der kürzlich auf einem Leberkongress in China als Redner zu Gast war.

In Deutschland sollen 400 000 bis 600 000 Menschen die Viren dauerhaft in sich tragen, sagt Henning Wege, ebenfalls vom SFB 841. Genaue Zahlen gibt es jedoch nicht: "Das Trügerische ist: Eine chronische HBV-Infektion kann ohne Symptome verlaufen, teils finden sich noch nicht einmal auffällige Blutwerte", sagt Wege. Etwa fünf Prozent der Patienten schaffen es nicht, die Viren aus ihrem Körper zu verbannen, die Entzündung der Leber wird chronisch. Wiederum fünf bis zehn Prozent dieser Patienten entwickeln Leberkrebs. "Bei Kindern und jungen Erwachsenen ist der Anteil der Chronifizierung und damit das Risiko für eine Entartung höher", so Wege.

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Eine Impfung steht zur Verfügung und wird von der Weltgesundheitsorganisation propagiert. In Deutschland wird sie unter anderem für Kinder unter zwei Jahren empfohlen sowie für Risikogruppen wie medizinisches Personal oder vor Fernreisen. "Die Impfung kann Neu-Infektionen vermeiden. Aber für die Millionen chronisch Infizierten ist eine Impfung wirkungslos, und diese brauchen unsere Hilfe", sagt Lohse. "Da wir die Erkrankung mit neuen Medikamenten zwar unterdrücken, aber nur sehr selten heilen können, ist der Forschungsbedarf noch groß."

Doch die trickreichen Erreger machen es den Wissenschaftlern nicht leicht. "Ein Problem ist: Hepatitis-B-Viren brauchen hochdifferenzierte menschliche Leberzellen, um sich zu vermehren", sagt die Forscherin Maura Dandri. "Zellen in Kulturen benehmen sich leider nicht wie echte Zellen innerhalb der Leber." Daher arbeiten Dandri und Kollegen unter anderem mit Mäusen, denen menschliche Leberzellen implantiert werden. "Die Tiere entwickeln daraufhin eine Miniaturleber."

Was die Forscher inzwischen wissen: Hepatitis-B-Viren haben eine ausgeklügelte Strategie, sich zu vervielfachen und im Körper zu überleben: Sie schleusen ihr Erbgut in den Kern der befallenen Leberzelle ein. "Dort wird die Virus-DNA umgebaut und bildet zusammen mit Eiweißen ein Minichromosom. Das ist eine ringförmige DNA, die sich im Erbgut der Leberzellen versteckt. Das Immunsystem erkennt diese fremde DNA nicht", sagt Dandri. Die umgebaute DNA sei sehr stabil und diene als Vorlage für die Erstellung der neuen Viren. "Genau dieser Vorgang ist der Knackpunkt, bei dem wir ansetzen wollen." Zwar gebe es Medikamente, die die Produktion der Viren in der Leber behindern können. "Aber das Minichromosom bleibt geschont. Ganz aus der Leber beseitigen können wir die Viren bisher also nicht. Wenn wir besser verstehen, wie das Minichromosom reguliert wird, können wir effektivere Therapien entwickeln."

Gegenstand der Forschung sind auch die Mechanismen, die schließlich zu bösartigem Leberkrebs führen. Diese Erkrankung ist die dritthäufigste tumorbedingte Todesursache weltweit. Eine Studie hatte ergeben, dass die Hälfte der Patienten mit Leberkrebs am UKE eine chronische HBV- oder HCV-Infektion hatte; zu einem Drittel war der Krebs durch eine alkoholtoxische Lebererkrankung bedingt. "Eine Studie aus Taiwan zeigte: Die Zahl der Leberkrebsfälle konnte durch eine breit angelegte HBV-Impfung reduziert werden", sagt Wege.

Laut dem Oberarzt können Hepatitis-B-Viren auf zwei Wegen zu einem Tumor führen: "Zum einen über die chronische Entzündung." Dieser Dauerreiz führt zu ständigen Reparaturen in der Leber, die irgendwann schieflaufen. "Zum anderen integriert sich das Virus direkt in die Erbsubstanz der Zelle, was zu Mutationen führen kann, und es bildet auch das sogenannte Onkoprotein X, das zur Krebsentstehung beitragen kann." Die Mediziner gehen jedoch davon aus, dass nicht eine einzelne Mutation aus einer Leberzelle eine Krebszelle mache, es seien wohl fünf bis zehn Mutationen notwendig. Weges Team befasst sich unter anderem mit dem Enzym Telomerase. In gesunden Leberzellen wird das Enzym nicht gebildet, das entsprechende Gen ist aber in Tumorzellen angeschaltet. Aktiviert man das Enzym in Leberzellen in der Petrischale, so vermehren sich die Zellen unbegrenzt. "Es entstehen aber noch keine entarteten Tumorzellen", sagt Wege. Die Forscher aktivierten jedoch auch noch das Gen β-Catenin, das bei der Hälfte aller Leberkrebspatienten eine Rolle spielt. "Wir konnten zeigen, dass aus Leberzellen in Zellkulturen Tumorzellen werden, wenn Telomerase und β-Catenin aktiviert werden." Es ist also nur ein kurzer Weg von einer normalen Leberzelle hin zu einer bösartigen Tumorzelle. Und da komme man wieder auf die Hepatitis B zurück: Das von den Viren produzierte Onkoprotein X aktiviere β-Catenin.

Die UKE-Forscher arbeiten auch an Methoden, wie sie Tumorzellen, eine Metastasenbildung und Heilungsprozesse in der Leber besser erkennen können. Ein Team um Prof. Boris Fehse hat eine Technik entwickelt, um Zellen bunt zu markieren. "Mit unserer Färbetechnik können wir die unterschiedlichen Zelltypen sichtbar machen. Entartete Zellen erkennt man oft nicht sofort unter dem Mikroskop, wohl aber, wenn sie angefärbt sind", sagt Fehse. "Mithilfe von Viren schleusen wir fluoreszierende Proteine in die Zellen ein. Durch Mischen der drei Grundfarben Rot, Grün und Blau können wir das gesamte Farbspektrum erzeugen, Zellen mit den verschiedensten Farben markieren." Das Leuchten lässt sich in einem Fluoreszenzmikroskop sichtbar machen.

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