Frank Arnesen hat seine aktive Karriere beim Kopenhagener Stadtteilklub Fremad Amager begonnen, von wo aus er 1975 zu Ajax Amsterdam wechselte. In den Niederlanden entwickelte sich der Mittelfeldmann schnell zu einem echten Führungsspieler, was ihm 1977 schließlich sein Debüt in der dänischen Nationalmannschaft bescherte. Nach Stationen beim FC Valencia, in Anderlecht und beim PSV Eindhoven beendete Arnesen 1988 seine aktive Karriere.

In Eindhoven begann der Däne auch seine Karriere nach der Karriere, zunächst als Co-Trainer, später als Sportdirektor. Nach nur einer Saison als Manager bei Tottenham Hotspur kaufte ihn der FC Chelsea 2005 schließlich für fünf Millionen Euro aus seinem laufenden Vertrag. Zum HSV wechselte Arnesen ablösefrei.